金堂內安放著藥師寺的本尊「藥師三尊像」。當初志在創建藥師寺的第40代天武天皇(生年不詳-西元686)壯志未酬即駕崩,到了西元697年,由持統天皇(西元645-702)繼承其遺志供奉了藥師三尊像:中央坐著藥師如來佛,輔佐藥師如來佛的日光菩薩與月光菩薩分立兩旁。
藥師寺建設當時,木雕佛像在日本仍屬少見。藥師三尊像由總計20噸的青銅製作而成,原本還施以鍍金加工。此外,首飾等裝飾品大量使用了色彩繽紛的寶石。儘管因為火災與其他災難的影響,導致佛像原有的華麗特色喪失殆盡,但由於保留了近乎完整的狀態,因此藥師三尊像已獲指定為國寶。
藥師如來佛像高2.55公尺,因其姿態優雅,以及均衡又富有魅力的美感而廣獲讚譽。據說日本的知名思想家岡倉天心(西元1863-1913)曾經說過,「還未見過藥師寺的藥師如來佛像者,擁有第一次目睹的機會,因此十分幸運」。