推测,慈恩殿建于17世纪早期。其名源于中国僧人窥基(632-682),他与师父玄奘(602-664)共同创立了法相宗,在日本被称为慈恩大师。药师寺是当今日本法相宗的大本山。
2019年,艺术家、前日本首相细川护熙(生于1938年)在慈恩殿中绘制了题为《东与西的融合》的壁画。该壁画由66个场景组成,环绕着宏伟的主殿。壁画的灵感源自丝绸之路以及玄奘为寻求佛经而前往印度的艰辛旅程。玄奘带回中国的佛经奠定了法相宗的基础,其弟子慈恩在此基础上进一步发展了法相宗。左后方的墙壁上画有慈恩像,画中的他回首望向安置在慈恩殿后佛塔中的师父玄奘之像。该佛塔内也供奉着玄奘的头骨碎片。
慈恩殿原是大阪长久寺的主殿。1962年,因长久寺的大规模整顿,该建筑被迁至药师寺。1984年,该建筑被再次迁移,成为药师寺新建的玄奘三藏院伽蓝的一部分。搬迁工程于1988年完工,建筑随之改名为"慈恩殿"。
根据其建筑风格和建造工法,专家认为慈恩殿最初建于17世纪初。覆盖铜板的歇山顶显示了建筑的显赫来历。根据长久寺的记录,这座建筑是由淀殿(1567-1615)资助建造,她是当时势力强大的武将丰臣秀吉(1537–1598)的侧室。据说,淀殿建此殿是为祈求其子丰臣秀赖(1593–1615)的武运昌隆,建造过程中还使用了修筑大阪城所剩下的材料。虽然最初的大阪城已于1615年被毁,但其历史的残片至今仍留存在慈恩殿中。
慈恩殿在四月下旬至五月初、十月下旬至十一月初展出壁画《东与西的融合》时向公众开放。